生物医学界最受欢迎的小鼠品系，基因悄悄在改变

原文以Lab mice's ancestral ‘Eve’ gets her genome sequenced为标题

发布在2017年11月13日的《自然》新闻上

原文作者：Sara Reardon

这项工作的目的在于帮助科学家了解世代近亲繁殖如何改变了研究用啮齿动物的基因。

亚当和夏娃是一对黑色小鼠，它们活了不到两年，而且从来也没有离开过它们在缅因州杰克逊实验室（JAX）的家。但是自从2005年它们开始繁殖以来，它们的后代已经遍布世界各地：现存的可能有数十万。它们是生物医学研究中最常使用的小鼠品系成员，该品系构建于近一个世纪前。

经过世代繁育，实验小鼠的基因组以微妙且不可预知的方式发生漂变。

Anne Chadwick Williams/Sacramento Bee/ZUMA Press/Alamy

现在，JAX的科研人员正在重建夏娃的基因组，希望能够更好地了解在世代繁殖过程中发生在实验小鼠身上的自然突变，并给予补偿。这些遗传上的改变可能会引起意料之外的生理变化从而影响实验。例如，实验小鼠的相关亚系对酒精的偏好或者胰岛素的敏感程度会有所不同，科研人员怀疑这些被认为是完全相同的小鼠品系之间的差异已经阻碍了某些领域的研究。

1921年，成立JAX的科学家创造了亚当和夏娃所属的品系，称为C57BL/6。为了让小鼠尽可能保持基因上的相似性，在近一个世纪里面，科研人员一再让它们近亲繁殖，并将其后代卖给世界各地的用户。但是这个做法制造了一个遗传学的瓶颈：每一代都会出现10-30个新的基因突变并遗 48 30827 48 14940 0 0 2464 0 0:00:12 0:00:06 0:00:06 2770给后代。JAX的遗传学家Laura Reinholdt表示，这种“遗传漂变”多年来迅速积累。实验室现在销售的C57BL/6小鼠的基因组与2002年创建的来自C57BL/6J亚系的三只小鼠的参照基因组有成千上万的遗传差异。基因组被科研人员用作开发基因改造小鼠的模板。

其他供应商从JAX购买了小鼠并饲养了几代之后，无意中培养出了不同的C57BL/6小鼠亚系。尽管大部分突变不会引起注意，但还是会有一些突变发生在影响小鼠外观或生理机能的基因上。2016年，新泽西州萨默塞特的小鼠供应商Envigo发现，在它的全球19个养殖基地中，有6个基地的C57BL/6小鼠获得了与免疫系统有关的基因突变。Envigo通知购买这些小鼠的用户，公司的库存小鼠已经不再是完全一样的，要求他们指明未来希望购买来自哪个养殖基地的小鼠。

隐藏的改变

尽管有些突变很容易发现，比如使皮毛从黑色变为白色，但是也有一些突变只会在科研人员研究特定的性状时才会觉察到。一种美国国立卫生研究院繁殖了50代的C57BL/6小鼠亚系对酒精不感兴趣，而在JAX基地繁殖的小鼠却显示出对酒精饮料的偏好。

2005年，JAX的一个小组决定只出售来自“亚当”和“夏娃”繁育的后代C57BL/6J小鼠，以此重置遗传时钟。科研人员冷冻了这对小鼠孙辈的上百个胚胎，足够维持25-30年。每五代，公司融化其中部分胚胎，并培育它们到成年作为新的育种对。

JAX技术评估与发展高级主管Michael Wiles负责领导该项目，他认为在某种程度上，这些改变是在不知不觉中发生的，而且是不可阻挡的。他说：“我们没有停止普遍的遗传漂变，但是我们已经大幅度地减慢了它的速度。”然而，一旦储存的胚胎用完，JAX将不得不重新开始从更晚的后代中培育新的育种对。

夏娃的基因组与2002年建立的小鼠参照基因组是非常不同的。在10月于美国奥兰多举办的美国人类遗传学协会会议上，JAX的计算科学家Anuj Srivastava谈到了公司使用三种不同的测序方法，详细重建夏娃基因组的工作。Wiles说基因组测序将于11月底完成，JAX计划于2018年初发布。

小鼠困境

其他的小鼠育种者也已经开始努力减慢遗传漂变。纽约的一家小鼠分销公司Taconic Biosciences每十代就会从他们的冷冻胚胎库中“重启”自己的C57BL/6品系。由于Taconic几十年来一直独立于JAX而培养自己的品系，与目前的小鼠参照基因组相比，夏娃的基因组不一定能反映Taconic小鼠的基因组成。

Taconic的遗传科学与合规部门全球总监Ana Perez表示，公司计划发布自己夏娃的基因组。她说：“在我看来，每个特定的育种者都应该遵循自己的参照基因组。” 她还补充说，从不同的育种者那里购买小鼠并期望它们完全一样，是比较荒谬的想法。

约翰·霍普金斯大学的病理生物学家Cory Brayton表示，尽管如此，但大多数科研人员并没有考虑到C57BL / 6小鼠不同亚系之间的差异，也没有考虑这些差异如何影响研究的可重复性。她说：“供应商在宣传告知方面做得相当不错，但是科研人员的意识还是比较薄弱。”当科研人员意识到他们想象中完全一样的小鼠与他们从供应商购买的祖先有基因上的差异时，其实很难去量化实验或整个研究项目有多频繁地被虚耗了，但Brayton怀疑这种情况很常见。

Brayton表示，夏娃基因组对于使用JAX动物的科研人员来说将是有益的，尽管它并不能解决近交系小鼠品系无可回避的可重复性问题。 她说：“如果使用[近交系小鼠]得当，它们可以提供很多信息。如果使用不当，则可能真的会扰乱你的研究。”ⓝ

Nature|doi:10.1038/nature.2017.22974

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